CAR-T-терапия — метод, при котором Т-лимфоциты пациента генетически модифицируют так, чтобы они распознавали определённый антиген на поверхности опухолевых клеток. Такой подход уже применяется при некоторых онкологических заболеваниях крови, но при солидных опухолях его эффективность ограничена из-за неоднородности новообразований и подавляющего иммунитет микроокружения. Группа под руководством Инсяо Вана обратила внимание на ещё один фактор — механические свойства опухолевой ткани. Эксперименты показали: клетки, растущие в более мягкой матрице, хуже уничтожались CAR-T-клетками, у них повышался уровень внеклеточного АТФ и наблюдалась продолжительная кальциевая сигнализация. По данным транскриптомного анализа, такие клетки приобретали признаки стволоподобного состояния — способности к самообновлению и повышенной устойчивости к терапии, что связано с риском рецидива опухоли.
Для выявления таких клеток исследователи разработали систему Mechano-Recorder — механочувствительный «регистратор», который реагирует на длительную кальциевую активность и преобразует её в стабильный флуоресцентный сигнал, сохраняющийся несколько дней. Работу системы можно было регулировать с помощью доксициклина, задающего временное окно для записи сигнала. Как пояснила первый автор исследования Юньцзя Цюй, это позволяет отдельно изучать клетки, ранее находившиеся в мягком окружении.
На следующем этапе флуоресцентный маркер заменили на антиген CD19, хорошо известный как мишень CAR-T-терапии при заболеваниях В-клеток. Благодаря этому клетки, реагирующие на мягкое окружение, сами начинали вырабатывать CD19 и становились различимыми для CD19-направленных CAR-T-клеток. В экспериментах на клеточных культурах, образцах опухолей пациентов и животных моделях такой подход усиливал проникновение Т-клеток в опухоль и повышал эффективность уничтожения стволоподобных клеток.
Авторы подчёркивают, что представленная технология — лишь доказательство принципа, а не готовый метод лечения. Для клинического применения необходимо решить задачи безопасной доставки генетической конструкции в опухолевые клетки пациента, обеспечить точность активации только в нужной популяции клеток и исключить риски для здоровых тканей. Также предстоит оценить долгосрочные последствия подобного перепрограммирования. По мнению исследователей, сам принцип — превращение механического сигнала микроокружения в устойчивую молекулярную метку для терапии — в перспективе может быть адаптирован и для других патологических состояний клеток, помимо устойчивости, связанной с мягкостью тканей.